1935年9月底，粤军加紧对崇犹游击区的“清剿”，蔡会文与项英、陈毅的联系中断。中共湘粤赣特委开始独自领导湘粤赣边的游击斗争。

同年秋天，敌人加强了攻势，湘粤赣三省反动当局调集优势兵力，从三面合围游击根据地。蔡会文带领三、四十人的游击小分队，时而江西，时而湖南，时而广东，穿越深山老林，在大山里与敌人周旋。在群众的掩护和支持下，寻机歼灭小股敌人，从而挫败了敌人的“跟脚队”、“望火队”、“砍山队”等种种阴谋。

敌人遭受打击后，恼羞成怒，便施行封山移民的恶毒绝招，妄想切断游击队与人民群众的联系。被困在深山老林里的游击战士，连粮食也找不到了。少数经不起考验的人开始动摇，叛逃事件时有发生。

为了稳定游击队伍的情绪，坚定游击战士的信心，蔡会文冒着生命危险，奔走各个游击驻地，用召开会议和个别谈心的方法，帮助干部战士认清革命形势和前途。他说：“敌人把我们逼迸了深山，条件自然很艰苦。我们在困难的时候，决不能丧失信心，悲观失望，更不能动摇叛变。要有坚定的信念，看到革命的光明前途”。又说：“我是一个地主家庭出身的知识分子，为什么不跑到国民党那里去升官发财，不呆在家里搞家业，享受清福，而甘愿吃革命这个苦？就是我早巳抱定了为共产主义牺牲奋斗的决心。我们共产党人，革命战士，不管在什么情况下，都要把革命红旗扛起来，扛到底！”通过蔡会文的耐心教育和开导，游击战士们进一步坚定了革命的信心，增强了克服困难的决心。没有粮食，就嚼草根树皮，寒夜没有棉被，几个战士紧挨在一起，靠自身的体温，再裹一把树叶御寒。蔡会文还跟游击战士们一道，挖野菜，找野果，啃树皮，风餐露宿，用实际行动鼓舞教育大家，使大多数游击战士在艰苦的斗争环境中毫不动摇。

1935年12月初，蔡会文带领20多个游击战士在崇义境内的赤水仙一带活动。此时，蔡会文已经十多天未曾见过一粒米了。他装着满肚子的树皮革根，拖着又饥又乏的身子，在大山里与敌周旋。

12月4日一大早，游击队突遭粤敌余汉谋部和保安十九团的袭击，由于敌我力量悬殊，游击队被敌打散，且伤亡惨重。蔡会文带领身边剩下的十几名战士，迅速往崇义境内的朱冠山转移，途中又遭敌人袭击。经过奋战，才摆脱敌人。他带领战士们来到一座山头的一幢破房子里，想稍事休息后再设法突围转移出去。

由于连续转战，游击战士个个又饥又累。蔡会文叫管理员下山买粮，不料管理员一下山就被俘叛变投敌。这个可耻的叛徒，竟带着化了装的广东铁甲兵教导团来搜山。当时，蔡会文正跟战士们在破房子里煮野菜。敌人在崇义境内的十八垒山，包围了蔡会文及游击队。

在这危急的时刻，蔡会文临危不惧，迅速组织被打散的七名战士突围。为掩护大家突围，蔡会文马上把敌人的火力引了过来，保证了突围战士的安全。蔡会文带着两名警卫员，一边阻击敌人，一边随着突围战士撤退转移。刚突围到距赤水仙不远的一座山脚下，一名警卫员中弹牺牲，蔡会文也身中数弹。战士们要背着蔡会文转移，他说，“你们赶快走，我已经不行了，你们不要管我，赶快冲出去!”,他伏在地下，忍着剧痛，仍坚持举枪还击敌人，让剩下的战士安全脱险。这时，他背部又中一弹，昏倒在血泊中，不幸被敌俘获。

敌人得知这位指挥若定、奋勇拼杀的指挥官，就是威名赫赫的蔡会文将军，都争着要把身负重伤的蔡会文抬回去邀功请赏。蔡会文在敌人的嘈杂声中惊醒，他怒不可遏，指着可耻的叛徒和凶残的白匪骂不绝口，不让把自己抬走，与敌人进行了最后的抗争。

敌人恼羞成怒，竟残忍地用刀割断了蔡会文的脖子。顿时，鲜血和着草汁树皮，从蔡会文的咽喉里往外喷了出来……

“血染赤水，士气豪雄！”一位优秀的指挥员和红军年轻的高级将领，无私无畏的忠诚的无产阶级先锋战士，就这样牺牲在敌人的屠刀下，年仅27岁。